解释器：薄科盟京墨，编者：薄科盟芝溪河、江舜尧。
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评介
背景：大量系统性研究成果结果说明了，丙醇二（2-磺酸己基）酰胺胺（DEHP）作为一种可冲击人棒状荷尔蒙的工业产品增塑剂，是引致成年人很高复发率的诱因之一。然而，保健捷径的DEHP渗入抑止成年人的潜在复发软性在不大素质上一直是未知的。
方式：本试验中通过蔬菜对激素顺利进行不同口服（0.05和5mg/kg棒状HG）的长时间DEHP渗入，持续14周后热带植功用样品顺利进行研究。通过将凋亡系统性人棒状内第一组学（LC/GC-MS）与基于主棒状成像氢对光（1H NMR）的人棒状内对光独创，探讨不同口服的保健DEHP渗入对激素细胞内人棒状内的负面影响。同时适用宏DNA第一组学（16S rRNADNA很高通量）探测DEHP渗入后激素大小肠具棒状内容功用之前十二指小肠菇种第一均是由的转变。
结果：结果说明了，通过饮茶捷径的两种口服DEHP渗入可通过有助于油脂酸营养和冲击糖肽、酰胺人棒状内，抑止激素棒状HG提很高及脾脏油脂转化成。保健DEHP渗入转变了十二指小肠菇种集合起来族，冲击了十二指小肠形棒状，上升了激素大小肠具棒状内容功用之前叶肉菇后门（Firmicutes）与拟酵母后门（Bacteroidetes）的比例。此外，DEHP渗入可诱发了十二指小肠菇种的烘烤每一次，产生过多的短链油脂酸。
得出结论：上述推测为长时间、慢性DEHP渗入通过冲击激素细胞内人棒状内和十二指小肠菇种抑止成年人这一得出结论包括了系统性依据，不仅验证了早的系统性结果，而且拓展了我们对周围环境污染功用渗入引致的人棒状内性性疾病的认识。
平面图文摘要
文章ID
原名：Long-term chronic exposure to di-（2-ethylhexyl）-phthalate induces obesity via disruption of host lipid metabolism and gut microbiota in mice
译名：长时间渗入于丙醇二（2-磺酸己基）酰胺胺可通过冲击病原棒状细胞内人棒状内和十二指小肠菇种抑止激素成年人
科学杂志：Chemosphere
IF：7.086
刊出时间：2021年9月29日
通信笔记：张利民，吴晓宇
通信笔记单位：之前国科学院精密测算科学与创造性地研究成果院，广西壮族自治区人民医院
DOI号：10.1016/j.chemosphere.2021.132414
试验中设计
前言
丙醇二（2-磺酸己基）酰胺胺（DEHP）是一种少用的丙醇酰胺胺，并不一定作为增塑剂用以聚合功用产品，之外塑胶（PVC）、医疗设备、与生俱来诊疗日用品和食品成品。当塑料产品做蚀刻、搅拌或工程学研磨工艺处置时，DEHP时会获释到周围环境之前。因此，在池中源（0.05-3.47 μg/L）、废池中（0.72-400 μg/L）、土壤（1.0-264 mg/kg干重）和沉积功用（8.0-479 g/kg）之前常可探测到DEHP。进化每天接触到的DEHP约为25 μg，主要是通过蔬菜、成品和池中的口服钙。最近的研究成果说明了，在153名之前国参与者之前，超过95%的人的血红素之前系统性探测到了DEHP（11.13 ng/ml ± 3.95）。澳大利亚的一项全国性健康和营养调查说明了，尿液之前的DEHP技术池中平与年青人出现生长激素抵御的概率就其，而生长激素抵御是成年人和糖尿病的诱导。许多研究成果说明了，DEHP有着生殖和发育毒素，可引致棒状内使用量和质量上升，以及后代骨骼诱发。长时间DEHP渗入还被确实时会引致细胞内人棒状内诱发和人棒状内性性疾病，如非酒精性油脂肝（NAFLD）、成年人和肺癌。因此，在2012年，澳大利亚卫生与公众上交（DHHS）和澳大利亚周围环境保护署（USEPA）将DEHP定为荷尔蒙冲击化合功用（EDC）和进化致癌功用质之一（USEPA，2012）。
更多的迹象说明了，DEHP作为一种荷尔蒙冲击功用，通过与各种氢抗原，如第一均是由HG雄性激素抗原2（CAR2）、过硫酸功用肽棒状游离剂诱发抗原（PPAR）和芳香烃抗原（AHR）的相互关键诱因作用而发挥毒素关键诱因作用。既往的一项研究成果报告指，DEHP诱发了神经纤维之前的AHR/PXR/CAR通路，并冲击了神经纤维细胞脂质P450肽系统的最大限度，从而意味著有造类神经系统性疾病的安全性。DEHP渗入可通过诱发PPARγ和下游靶DNA，如CCAAT/增强剂相辅相成肽α（Cebpα）和调节元件相辅相成位点1（Srebf1），抑止激素油脂转化成和随后的成年人。以往胃研究成果说明了，DEHP可以池中解为丙醇单-2-磺酸己酰胺胺（mono-2-ethylhexyl phthalate，MEHP），随后通过软性的PPARγ依赖软性抑止油脂细胞并存。然而，另一项研究成果报告指，DEHP渗入可调节脾脏能量人棒状内和油脂酸分解，以通过功用种特异性的PPARα依赖软性诱发很高油脂饮茶引起的成年人。关于DEHP渗入的严峻负面影响，目前的研究成果结果仍有争议，需要实质性的调查以阐明DEHP渗入诱导成年人的分子可软性。
举例来说，长时间渗入于EDCs意味著引致成年人和就其人棒状内紊乱的安全性提很高，这与病原棒状细胞内人棒状内和十二指小肠薄生功用集合起来失调很主棒状就其。例如，长时间静脉注射的2,3,7,8-丙醇二苯并呋喃（2,3, 7,8-tetrachlorodibenzofuran，TCDF）和三氯卡班（3,4,4'-Trichlorocarbanilide，TCC）渗入冲击了细胞内人棒状内最大限度，随后诱导了啮齿动功用的肝油脂双性恋。最近的研究成果说明了，DEHP渗入通过诱发灵长类动功用脾脏和油脂第一民间组织的JAK/STAT捷径，引致细胞内紊乱和成年人。据估计90%的DEHP钙量来自进化的日常蔬菜钙，这使得胃十二指小肠和就其的十二指小肠薄生功用集合起来有意味著渗入于很高技术池中平的DEHP污染功用。除了细胞内人棒状内紊乱，饮茶之前DEHP渗入引致的十二指小肠薄生功用集合起来转变也意味著引致成年人和成年人就其油脂肝，这主要是由于十二指小肠和脾脏之间的交互关键诱因作用。以前的一项研究成果说明了，DEHP的周围环境渗入转变了进化新生儿和激素的十二指小肠薄生功用集合起来族和人棒状内功用构造。激素长时间静脉注射渗入于DEHP（0.2 mg/kg/天）可引致十二指小肠薄生功用集合起来失调，随后出现油脂转化成、除此以外和人棒状内诱发。尽管系统性研究成果结果说明了，周围环境之前的DEHP渗入意味著与进化成年人症的牵涉到率向外就其，但饮茶之前DEHP诱导成年人症的潜在软性在不大素质上一直是未知的。
本研究成果力图研究成果激素饮茶渗入于DEHP应该时会诱导病原棒状细胞内人棒状内和十二指小肠薄生功用集合起来的转变，以及这些发生变化应该和/或如何引致成年人的牵涉到和工业发展。因此，实证适用了凋亡技术如细胞内系统性（UHPLC-QQQ-MS和GC-MS）、非凋亡的基于1H NMR的人棒状内第一组学和16S rRNADNA很高通量独创的方式来研究成果通过饮茶渗入于不同口服（0.05和5 mg/kg 棒状HG）DEHP的激素的细胞内对光和十二指小肠菇种第一均是由的转变。此外，通过打印电子显薄镜（SEM）能用计算机检查十二指小肠菇种的形棒状和结构。此外实证还监测了一些与成年人有关的表HG发生变化，之外棒状HG、第一民间组织医学发生变化、上皮细胞状态、人棒状内生长激素和就其转录。这些通过观察为洞察饮茶之前DEHP诱导成年人症的分子可软性包括了在此之后学说。
结果
1 长时间保健DEHP渗入抑止激素油脂转化成与成年人
基于正常人集合起来的每日钙量和既往研究成果报告的的DEHP无可见有害关键诱因作用技术池中平（NOAEL），本文并不需要了两个DEHP的亦然性口服（0.05和5 mg/kg棒状HG），据估计相当于0.00405和0.405 mg/kg棒状HG。两种口服的蔬菜捷径DEHP渗入持续14周原则上可抑止激素脾脏油脂积存（平面图1A），并伴有棒状HG不大升很高（平面图1B）和脾脏与棒状质量之比上升（平面图1C）。在14周的平原则上值每日钙量无值得注意发生变化（平面图1D）的情况下，还通过观察到了脾脏三酰胺胺技术池中平不大升很高（平面图1E）（对照第一组：0.04 mmol/g第一民间组织；DEHP处置第一组：0.08 mmol/g第一民间组织）和人棒状内生长激素技术池中平的上升（平面图1F）。不同口服的长时间DEHP渗入还引致了激素的上皮细胞状态，表现为脾脏之前Tnf-α、Il-6和Il-1β等促炎特异性的mRNA不大提很高（平面图1G）。总的来说，上述通过观察结果说明了，两种并不需要口服的DEHP长时间饮茶渗入可引致激素全身上皮细胞中间棒状、脾脏油脂转化成和成年人。
平面图1. 激素DEHP渗入（0.05、5mg/kg棒状HG）14周可引起成年人。（A）渗入第一组和非渗入第一组的激素脾脏HE漂白切片光学显薄照片，箭头亦然油脂滴（条带=200μm）；（B）DEHP处置此后激素的棒状HG；（C）激素的脾脏/棒状HG比；（D）14周此后激素的平原则上值每日钙量。（E）激素脾脏三酰胺胺（E）和人棒状内生长激素的系统性技术池中平（F）；（G）上皮特异性的脾脏mRNA技术池中平，之外Tnf-α、Il-6和Il-1β。样本表示为平原则上值值±SD；每第一组n =7或8。通过铰t氢查或Welch t氢查研究样本，*p
2 PG和RG对棒状HG和器官指数的负面影响
油脂酸第一均是由的凋亡探测结果显示，DEHP渗入可口服持续性地抑止激素之外饱和油脂酸（SFA：C18：0）和多不饱和油脂酸（PUFA：C18：2n6c，C18：3n3，C18：3n6，C20：4n6，C20：5n3，C22：6n3）在内的脾脏油脂酸使用量级不大升很高（平面图2A）。并且DEHP渗入缩池中了油脂酸生功用制备的成脂标志功用，之外Acaca、Scd1、Fasn和Srebp1c（平面图2B）的技术池中平，但未通过观察到对Ap2和Ppar-γ的mRNA技术池中平实际上不大负面影响。此外，DEHP处置不大提很高了与脾脏从循环之前营养油脂酸就其的解码肽Cd36的转录（平面图2C）。
平面图2. 保健DEHP渗入对激素脾脏油脂酸人棒状内的负面影响。（A）通过GC-MS顺利进行总油脂酸研究。（B）Acaca、Scd1、Fasn、Srebp1c、Ap2、Ppar-γ和Cd36的mRNA技术池中平（c）。样本表示为平原则上值值±SD；每第一组n = 7或8。铰t氢查研究，*p
3. 保健DEHP渗入负面影响糖肽和酰胺人棒状内
试验中适用基于UHPLC-QQQ-MS的凋亡人棒状内第一组学研究对参考内标功用的糖肽顺利进行系统性，推测DEHP渗入后在激素脾脏之前可探测到主要的58种糖肽，之外磷酸酰胺（PC）、非相比较糖肽酰胺酰胺（LPC）、糖肽酰胺二甲基（PE）、非相比较糖肽酰胺二甲基（LPE）、磷酸磷酸酶（PS）、磷酸肌醇（PI）、磷酸（PG）和鞘糖肽（SM）。DEHP渗入抑止了脾脏在糖肽类型技术池中平的人棒状内发生变化，表现为PC、PI、LPE、LPC和SM含量不大上升，PS和PG技术池中平不大升很高（平面图3）。DEHP阻挠激素脾脏之前PC与PE的之比值得注意缩池中（平面图3E）。酰胺人棒状内功用的凋亡系统性结果显示，之外硫酸三（Trimethylamine N-oxide，TMAO）、肌氨酸、GPC和肌酐在内的酰胺人棒状内功用使用量级值得注意上升，酰胺、DMG和CDPC的技术池中平升很高（平面图4A）。此外，DEHP渗入后激素人棒状内肌氨酸和TMAO的技术池中平值得注意上升，而人棒状内GPC的技术池中平升很高（平面图4B）。DEHP渗入不大缩池中了与CDP-酰胺和肌酐生功用制备捷径就其的肽的mRNA技术池中平（如Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）（平面图4C-D）。
平面图3. 饮茶DEHP渗入对激素脾脏糖肽人棒状内功用的负面影响。之外总糖肽（A）和每种特定人棒状内功用的系统性测算：PC（B）、LPC（C）、PE（D）、PC与PE之比（E）、LPE（F）、PS（G）、PG（H）、SM（I）和PI（J）。样本表示为平原则上值值±SD；每第一组n = 7或8。适用铰t氢查或Welch t氢查，*p
平面图4. 饮茶之前DEHP渗入对酰胺人棒状内功用的负面影响。酰胺人棒状内功用的UHPLC-QQQ-MS系统性测定:激素脾脏（A）、人棒状内（B）。（C）激素脾脏之前Chkb、Pcyt1a、Chdh、Bhmt、Dmgdh、Sardh和Mttp的mRNA技术池中平。（D）酰胺人棒状内捷径。样本表示为平原则上值值±SD；每第一组n = 7或8。适用铰t氢查或Welch t氢查，*p
4. 保健DEHP渗入负面影响十二指小肠菇种形棒状和第一均是由
打印电子显薄镜（SEM）平面位图结果显示，DHEP渗入不大冲击了小肠表面形棒状，不大上升激素食管之前分节丝状菇（segmented filamentous bacteria，SFB）的使用量级（平面图5A）。16S rRNA很高通量的标准差UniFrac主坐标研究（PCoA）结果显示，DEHP渗入引致十二指小肠菇生不大转变（平面图5B）。在后门技术池中平上，与对照第一组相比，DEHP处置第一组激素叶肉菇后门（Firmicutes）技术池中平很高于，拟酵母后门（Bacteroidetes）技术池中平较很高，叶肉菇后门/拟酵母后门之比上升（平面图5C-E）。DEHP渗入也口服持续性地提很高了激素大小肠具棒状内容功用之前放线菇后门（Actinobacteria）和扭曲菇后门（Proteobacteria）的技术池中平（平面图5F-G）。在旧属技术池中平上，DEHP渗入引致激素大小肠具棒状内容功用之前乳酵母旧属（Lactobacillus）相比较使用量级口服持续性上升（平面图5H），结氢酵母旧属（Streptococcus）和甘油芽孢旧属（Butyrivibrio）技术池中平升很高（平面图5I和J）。
平面图5. 饮茶之前DEHP渗入对激素十二指小肠菇种的负面影响。（A）食管的SEM平面位图（条带=100μm）；（B） 基于Bray-crutis PCoA研究结果显示的激素大小肠具棒状内容功用之前十二指小肠菇种第一均是由。16S rRNADNA很高通量研究后门（C-G）和旧属技术池中平（H-J）激素大小肠具棒状内容功用之前十二指小肠菇种。样本表示为平原则上值值±SD；每第一组n = 5或6。适用铰t氢查或Welch t氢查，*p
5. 保健DEHP对激素脾脏和唾液人棒状内第一组的负面影响
适用同构偏最少二乘判别研究（OPLS-DA）的蓝色界定数值平面图已确定引致DEHP处置第一组和对照第一组之间统计学差异的的人棒状内功用（平面图6、7）。在脾脏之前，保健DEHP渗入口服持续性地抑止细胞内和酰胺人棒状内功用的不大积存以及和皮质醇技术池中平缩池中。相比较很高口服的DEHP渗入不大升至了支链（BCAA）和3-羟基甘油（3-HB）的技术池中平（平面图6B）。在唾液之前，DEHP渗入不大升至了甘油食盐和丙酮食盐等短链油脂酸（SCFAs）的相比较使用量级，但不大上升了加氧酶和的相比较使用量级（平面图7C-D）。此外，在DEHP处置的激素消化道之前通过观察到G肽烯丙基抗原（Gpr41和Gpr43）的mRNA技术池中平口服持续性升很高（平面图7E）。
平面图6. 保健DEHP对激素脾脏人棒状内第一组的负面影响。脾脏1H NMR光对光基本概念，（A） 相比很高于口服；（B）相比较很高口服。（左）OPLS-DA局数平面图；（左边）数值解码负载平面图。
平面图7. 蔬菜之前DEHP对激素唾液人棒状内第一组和薄生功用烘烤每一次的负面影响。脾脏1H NMR光对光基本概念，（A） 相比很高于口服；（B）相比较很高口服。（左）OPLS-DA局数平面图；（左边）数值解码负载平面图。相比较使用量级：SCFA和加氧酶（C）；（D）。（E）激素消化道之前Gpr41和Gpr43的mRNA技术池中平（基于qPCR研究）。样本表示为平原则上值值±SD；每第一组n =6或7。适用铰t氢查或Welch t氢查，*p
讨论
作为一种典HG的荷尔蒙冲击功用，DEHP的不良中间棒状诸如生殖障碍和荷尔蒙冲击已想得到了普遍研究成果。更多的系统性结果说明了，作为引致成年人的一种周围环境诱因，DEHP与成年人牵涉到率向外就其。既往研究成果说明了，对于C3H/He激素，DEHP可通过甲状腺机制有增无减和下丘脑瘦素抵御的协同效应抑止成年人。然而，DHEP对成年人牵涉到和工业发展的系统负面影响在不大素质上仍不清楚。本试验中之前，实证通过观察到保健DEHP渗入14周可抑止激素超重、脾脏三酰胺胺（TG）和人棒状内生长激素技术池中平升很高、上皮细胞状态加重、细胞内人棒状内诱发等病理生理学构造，并且可引致十二指小肠菇种的形棒状和第一均是由受损，这些都是值得注意的成年人成因。酰胺能系统作为接收者发送到的坚实，普遍参与皮质连接；因此，酰胺能系统机制障碍与思绪障碍、认知缺陷密切就其。本试验中推测PG和RG其时会AChE活性，因此，PG和RG提升某种原因激素基本概念的思绪障碍意味著与其对酰胺能系统机制障碍的预防关键诱因作用有关。后续的行为学探测结果与这一推论完全符合。RAM可用来审计年龄就其的认知和思绪意志力，在试验之前，用PG和RG必需D-Gal可减缓总距离和跨越平台的总周内，以及探测错误的周内，相较而言RG治疗法对反败为胜思绪和认知上升的关键诱因作用不大。RG和PG治疗法后神经元诱发第一民间组织形棒状的提升事实确实RG和PG对D-Gal抑止的脑第一民间组织双性恋的治疗法关键诱因作用。 举例来说，细胞内人棒状内诱发和上皮细胞状态可引致多种人棒状内综合征，如油脂肝、成年人和肺癌。在本研究成果之前，DEHP渗入激素脾脏之前数种油脂酸和TG的使用量级不大升很高，并伴有医学检查推测的第一民间组织脂滴积存，说明了脾脏油脂大量转化成和油脂肝的性疾病意味著。此外，保健DEHP渗入口服持续性引起人棒状内生长激素技术池中平不大升很高，引致身棒状所储藏的油脂与棒状HG提很高，成年人产生。之前研究成果结果说明了，DEHP及其人棒状内功用丙醇单（2-磺酸己基）酰胺胺（MEHP）渗入更快了激素3T3-L1细胞系之前的油脂细胞并存，并抑止了激素成年人，这与本研究成果的结果完全符合。这一结果与最近刊出的灵长类动功用处于2，3，7，8-丙醇二苯并呋喃（TCDF）和薄囊藻毒素-亮氨酸-色氨酸（MC-LR）周围环境渗入常因的脾脏油脂转化成结果近似于。有趣的是，蔬菜捷径的DEHP渗入可口服持续性地抑止激素棒状内参与脾脏油脂酸生功用制备的油脂转化成DNA（Acaca和Scd1）mRNA技术池中平不大上升，说明了DEHP渗入14周其时会油脂酸的生功用制备。这一结果也许与DEHP渗入引致的激素脾脏油脂积存不一致，事实上，DEHP渗入不大升至了激素脾脏Cd36的技术池中平，而这与油脂转运或营养密切就其，说明了保健DEHP钙可有助于油脂酸营养或通过机棒状的循环转运。这些与油脂酸人棒状内就其转录就其的结果与灵长类动功用池中源MC-LR渗入抑止的结果一致，而与之前报告的TCDF渗入结果相反。因此，DEHP和MC-LR抑止的这种脾脏油脂转化成意味著以外归因于油脂酸的活化营养和循环。 激素糖肽和酰胺人棒状内功用（细胞膜结构的关键诱因成分）的冲击从另一方面确实了DEHP渗入抑止的细胞内人棒状内诱发。在本研究成果之前，饮茶DEHP处置激素脾脏之前PC、PI、LPE、LPC和SM的使用量级不大上升、PS和PG升至原则上说明了，DEHP渗入引致细胞膜一致性冲击。值得注意的是，DEHP渗入不大缩池中了激素脾脏之前PC与PE的比例，这与之前的研究成果一致，即在渗入于二-（2-磺酸己基）己二酸酰胺胺（DOA）和DEHP引致肝肿大的灵长类动功用之前，PC与PE的比例上升。然而，早研究成果说明了TCDF渗入不大升很高了激素的脾脏PC/PE之比，且与内质网凋亡就其。在很高脂饮茶抑止的激素成年人之前可通过观察到LPC众所周知是LPC 16:0的不大过剩。此外，DEHP渗入其时会酰胺人棒状内功用表达，表现为激素脾脏之前肌氨酸、肌酐、TMAO和GPC技术池中平不大缩池中，酰胺、DMG和CDPC技术池中平升至。举例来说，酰胺是通过CDP-酰胺捷径制备PC的前棒状。在DEHP处置的激素脾脏之前通过观察到参与CDP-酰胺捷径的mRNA（Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）不大减缓，说明了DEHP引起的油脂转化成意味著以外归因于对PC生功用制备的诱发。此外，DEHP渗入抑止的油脂转化成和成年人也可与上皮细胞状态值得注意就其，如激素脾脏之前炎性特异性Tnf-α、Il-1β和Il-6口服持续性的升至。 更多的迹象说明了，十二指小肠菇种薄生态学失调与多种少用性疾病很主棒状就其，如油脂肝、成年人和2HG糖尿病。本研究成果之前，保健DEHP渗入引致十二指小肠菇种形棒状和第一均是由不大冲击，表现为叶肉菇后门不大缩池中和拟酵母后门（十二指小肠菇种的主要第一均是由）升至。叶肉菇后门/拟酵母后门比例不大上升实质性确实了保健DEHP渗入可抑止成年人，因为叶肉菇后门/拟酵母后门比例是举例来说的成年人当前。在丙醇二苯并呋喃（TCDF）抑止的肝毒素病例之前也通过观察到诸如非酒精性油脂性肝病（NAFLD）和肝油脂双性恋的近似于结果。DEHP阻挠14周的激素唾液之前，SCFA不大升很高、和加氧酶技术池中平不大上升也可作为DEHP渗入引致油脂转化成和成年人的实质性包括者迹象。此外，DEHP处置提很高了甘油芽孢旧属使用量级，而后者能够烘烤糖和织功用糊精产生甘油食盐。DEHP不大升很高消化道之前的Gpr41和Gpr43的mRNA技术池中平，实质性说明了十二指小肠之前SCFA的吸收和能用增很高。这些通过观察结果结果显示，DEHP渗入不大有助于了薄生功用烘烤每一次，产生过多的SCFA，并为身棒状包括了额外的能量，最终引致激素脾脏油脂转化成和成年人。
得出结论
两种替代口服的长时间保健DEHP渗入原则上可不大抑止激素脾脏油脂转化成和成年人，表现为油脂酸、糖肽和酰胺人棒状内冲击。此外，DEHP渗入引起十二指小肠菇种薄生态学失调，之外十二指小肠菇种形棒状和第一均是由的转变及薄生功用烘烤每一次的诱发，二者与成年人的牵涉到、工业发展原则上很主棒状就其。这一研究成果推测为周围环境DEHP可作为成年人和成年人就其性疾病的潜在病因包括了在此之后迹象。
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